Quando o Capitão Marvel desaparece durante uma conferência de paz entre os Kree e os Skrull, a Sra. Marvel força a Super Hero Squad a se unir novamente para chegar ao fundo disso, sem saber que Thanos está por trás disso. Enquanto isso, Doctor Doom planeja uma prisão com Wrecker e Thunderball.

Depois que o Esquadrão de Super Heróis é aprisionado pelos Skrulls, o trunfo de Falcon, na forma de Feiticeira Escarlate, é a única esperança de parar a guerra entre os Kree e os Skrull e derrotar Thanos e sua Gema da Alma.

Um acidente entre a nova Gema do Tempo de Thanos e os poderes mágicos da Feiticeira Escarlate a envia de volta à Segunda Guerra Mundial, onde ela deve ajudar o Capitão América e os Invasores a impedir que a Caveira Vermelha lance um foguete que destruirá a Europa.

Lentamente enlouquecendo na prisão, Doutor Doom lidera um plano de fuga onde ele distrai o Esquadrão de Super Heróis usando um balão de Fin Fang Foom e deve liderar seus ex-aliados (e dois novos) para escapar das mãos do Capitão América e da Sra. Marvel.

Ciumento das ações de Thor na Terra, o deus grego Zeus desafia Odin a uma batalha entre o deus do trovão e seu filho Hércules. O reptil foge para ajudar Thor, enquanto a Mulher Invisível é forçada a transmitir o desafio a Deus para a cidade de Super-heróis para arrecadar dinheiro para o prefeito.

Thanos recruta Homem de Ferro, Hulk e a Feiticeira Escarlate para uma partida contra o Esquadrão Supremo de outra dimensão em uma batalha de heróis para a Jóia Mental do Grande Mestre.

Depois de roubar a Gem espacial de Thanos, Nebula pega o teliporter do Helicarrier para fugir, mas se suga, assim como o H.E.R.B.I.E. e Wolverine, na Zona Negativa, onde Annihilus os ataca achando que estão atrás de seu Bastão de Controle Cósmico.

Com Galactus tentando comer o Homeworld Skrull e o Surfista Prateado em lugar nenhum. O Esquadrão de Super-Heróis deve segurar o devorador enquanto encontra seu aliado (que está lentamente sendo corrompido pela Espada do Infinito), que acaba por atrasar Ronan, o Acusador, da ajuda de Skrull Homeworld.

Thanos usa a Jóia da Mente para controlar o Hulk que faz um ataque sonâmbulo. O Esquadrão de Super-Heróis deve entrar no reino dos sonhos para revidar, mesmo que tenha que obter ajuda do Nightmare.

Feiticeira coloca um feitiço de amor em Odin em uma tentativa de se tornar rainha de Asgard, mas uma regra esquecida o força a sair do trono e faz seu filho Thor rei, que tanto ela quanto Loki tentam tirar vantagem. Enquanto isso, Magneto e Quicksilver descobrem Wanda se juntando ao Esquadrão de Super Heróis e pegam carona para tentar pegá-la de volta.

Thanos destrói a Nova Corp e pega Nova em cativeiro para colocar as mãos na Gema do Poder, levando Iron Man e Hulk a recrutar Hercules e She-Hulk para resgatá-lo. Enquanto isso, H.E.R.B.I.E. se apaixona pelo droide mensageiro de Nova.

Um exército de clones de Wolverine invade a cidade de Super Hero, forçando o verdadeiro Wolverine e Reptil a chegar à fonte com a ajuda de Firestar. Fora dos outros membros do Esquadrão de Super-Heróis que cercam os clones do Wolverine, Reptil não sabe que seu parceiro na feira de ciências e Firestar são uma pessoa.

Doctor Doom retorna a Latveria na esperança de se reagrupar, mas descobre que sua mãe, Coco, está livre do cativeiro, fez uma lavagem cerebral em seu seqüestrador Chthon e transformou seu castelo em uma armadilha de spa que enredou o Esquadrão de Super-Heróis!

Como Thanos recebe todas as pedras do infinito, os Squaddies enfrentam a traição nas mãos de um dos seus próprios! Neste clímax arrebatador para a Saga do Desafio Infinito, o próprio destino do universo está na balança.

Depois de ser jogado em um portal por Dark Surfer, Thor faz amizade com um zelador Korbonita chamado Beta Ray Bill, e deve desistir de Mjölnir para provar que ele tem excelentes habilidades de luta.

Depois de ser lançado em um portal por Dark Surfer, Falcon e H.E.R.B.I.E. encontram-se em uma realidade alternativa onde a Feiticeira Escarlate é um imperador maligno que governa o mundo. Com a ajuda de um idoso Magneto e um forte Reptil, Falcon e H.E.R.B.I.E. tente convencer a Feiticeira Escarlate de que ela é boa e deixe o mundo em paz.

Depois de ser jogado em um portal por Dark Surfer, um Homem de Ferro impotente se vê encalhado em um mundo de monstros. Lá ele encontra Homem-Coisa e Lobisomem à Noite e batalha contra Drácula e uma gangue de múmias lideradas por N'Kantu, a Múmia Viva. Mais tarde, é revelado que a namorada de Werewolf, Ellen, foi transformada em vampira antes de sua chegada. Como Homem de Ferro tenta descobrir como sair para a batalha Dark Surfer, o trio de monstros declara que eles formarão o "Supernatural Hero Squad" para salvar inocentes em seu mundo.

Depois de ser jogado em um portal por Dark Surfer, Wolverine acaba em um mundo habitado principalmente por dinossauros e encontra o Alto Evolucionário que lhe pede para ajudar com um dinossauro em particular chamado Devil Dinosaur, em troca que ele ajuda a trazer Wolverine de volta à Terra.

Depois de ser jogado em um portal por Dark Surfer, Hulk acaba em Sakaar e ele é capturado pelo Rei Vermelho para jogos de torneios com tema de gladiadores. Para se livrar da crueldade do Rei Vermelho, Hulk se une a outros dois gladiadores chamados Miek e Korg.

Depois de ser lançada em um portal por Dark Surfer, Scarlet Witch acaba no universo Marvel 1602, onde ela encontra uma cidade sob ataque de versões piratas de Doctor Doom, MODOK e Abomination. Infelizmente para a Feiticeira Escarlate, as pessoas da cidade não gostam de bruxas.

Como Mister Fantastic e Ms. Marvel fazem uma tentativa desesperada de resgatar os Squaddies de seu exílio extra-dimensional, a maldita HYDRA sitia seu distante posto avançado antártico.

Quando a esposa do Impossible Man o expulsa, o funeral irreprimível acaba batendo com o Esquadrão de Super-Heróis. Mas para salvar seu casamento, o Impossible Man tenta fazer algo que ninguém mais foi capaz de fazer - derrotar o Dark Surfer.

O esquadrão de super-herói sofre um acidente de tempo que transforma vários dos Squaddies em crianças! Cabe aos heróis não afetados encontrar uma maneira de consertar as crianças super-heróis antes que elas permaneçam assim para sempre.

A Sra. Marvel lidera os Squaddies em uma missão para resgatar seu capitão Marvel do Dark Surfer. Mas quando a luta prende os Squaddies na Pedra da Alma, é o Capitão Marvel que realiza o derradeiro sacrifício.

Enquanto o Dark Surfer se prepara para acabar com o universo, o Esquadrão Super-Herói semi-congelado monta um último ataque desesperado. Ms. Marvel revela o segredo do Manopla Infinito!

Os seis pelotões devem enfrentar o Dark Surfer um contra um, em uma batalha final pelo destino do destino para o destino da realidade que os leva para a borda do universo - e um último ponto na piscina cósmica Infinity!