Em 2039, Shu Ouma é um estudante socialmente desajeitado que vive no Japão, onde está sob a estrita regra da organização governamental chamada GHQ, após o surto do Apocalipse Virus dez anos antes. Enquanto vai ao seu ateliê de depósito, ele encontra Inori Yuzuriha, uma cantora de internet da banda Egoist, que está se recuperando de ferimentos depois de roubar o Genoma Void, uma arma genética armazenada em um frasco do GHQ, mantendo-o seguro dentro de seu robô de estimação. Funell Inori é então capturado pela divisão GHQ Anti-Bodies liderada pelo Major Guin. Para compensar seu pedido, Shu traz o Genoma do Vácuo para o chefe de Inori, Gai Tsutsugami, líder do grupo de resistência chamado Funeral Parlor (Funerador). No entanto, Guin ordena que os Anti-Corpos exterminem os moradores de Roppongi para encontrar o Genoma do Vácuo. Como Funeral Parlor e a batalha do GHQ, Shu vai resgatar Inori, protegendo-a quando uma máquina de guerra humanóide do GHQ conhecida como Endlave tenta atacá-los. O ataque quebra o frasco segurando o Genoma do Vácuo, dando a Shu o "Poder do Rei", que ele usa para extrair o Vazio de Inori, na forma de uma espada, a fim de destruir o Endlave.

Quando o Segundo Tenente do GHQ, Daryl Yan, operando o Endlave Steiner, chega e intervém, Shu é forçado a recuar com Inori e se reagrupar com o Funeral Parlor. Depois de elogiar o hacker Tsugumi e o paraplégico Endlave, Ayase Shinomiya por seu trabalho duro, Gai não apenas dá aulas a Inori por permitir que Shu absorva o Void Genome desde que o primeiro tenha planejado usá-lo, mas também afirma que Shu não pode mais ficar ocioso com isso. o poder que este último possui agora. Mais tarde, o Funeral Parlor procede a parar Guin, que levou um grupo de civis inocentes como reféns para que Daryl e os Anti-Bodies os executassem. O Funeral Parlor lança um ataque e engana Daryl para expulsar seu Endlave Steiner do centro de comando da Guin para seqüestrá-lo. Gai então se revela e tem um impasse com Guin, no qual Shu se dirige para Daryl, cortando seu cockpit e extrai seu Void, uma arma que produz uma infinidade de barreiras. Quando o impasse alcança seu clímax, Guin ordena que seus homens ataquem Gai, no entanto Shu usa o Vazio de Daryl para proteger Gai e desviar os lasers disparados, aniquilando Guin e os Anti-Corpos. No rescaldo, apesar de testemunhar as atrocidades que o GHQ é responsável e o que representa o Funeral Parlor, Shu recusou a oferta de Gai para se juntar a eles. No dia seguinte, Shu fica surpreso ao saber que Inori foi transferido para sua escola.

Shu ainda está chocado que não só tenha Inori transferido para sua escola, mas também esteja morando em sua casa. Enquanto isso, o diretor do GHQ Anti-Bodies, Shuichiro Keido, encarrega o Major Makoto Waltz Segai do GHQ para rastrear uma série de pontos quentes onde uma droga genética chamada Norma Gene está sendo distribuída. Depois que Shu descobre que Inori foi enviado para protegê-lo, os dois se encontram com Gai, que revela que um estudante da escola de Shu, que é secretamente um traficante de drogas para a Norma Gene, apelidado de "Sugar", o viu durante o incidente de Roppongi. Depois que Gai confirma que ele pode ver os vazios de outras pessoas, Inori então ensina os princípios básicos de extração de Voids to Shu, que confronta seus colegas um por um, checando por um Vazio na forma de um par de tesouras seguradas por "Sugar". Depois de vários fracassos, Shu logo descobre que "Sugar" é na verdade seu amigo Yahiro Samukawa, já que seu comportamento calmo não combina com seus gostos em filmes, expondo assim sua identidade. Shu subjuga um Yahiro irritado extraindo seu Vazio, mas impede que Inori mate Yahiro. Quando Yahiro acorda, ele e Shu resolvem manter os segredos um do outro. No entanto, Yahiro liga Shu no dia seguinte, vendendo-o para o GHQ, e Shu é então abordado por Segai.

Shu é apreendido por Segai na frente de seus colegas de classe e é levado para a Unidade de Isolamento do QG, onde permanece em silêncio sobre o Funeral Parlor. Como Segai está levando Shu para a ala de isolamento, ele revela que o irmão mais novo de Yahiro está recebendo tratamento na instalação devido a ser uma vítima do vírus do Apocalipse, pois esta é a razão pela qual Yahiro acusou Shu de sair. No entanto, Segai desanima Shu ao mencionar que Gai planeja resgatar um assassino em massa chamado Kenji Kido, dando a Shu um transmissor, na forma de uma caneta, para usar quando ele entrar em contato com Gai. Mais tarde naquela noite, Gai, disfarçado de advogado, visita Shu para envolvê-lo no resgate de Kenji, mas Shu rejeita a assistência. Quando o alarme da instalação de repente explode, Tsugumi informa aos dois que Inori invadiu a instalação e planeja resgatar Shu, ignorando as ordens. Gai é forçado a mudar o plano de ação de seu grupo contra o GHQ Endlaves quando Shu for salvá-la. No caminho até lá, após Ayase protegê-lo do mal, Shu encontra Kenji, extraindo e usando seu Void, na forma de um dispositivo de manipulação de gravidade, para parar o GHQ Endlaves e resgatar Inori. Após a destruição da instalação, Shu mais uma vez é oferecido para se juntar a Gai e relutantemente aceita, no entanto, ele mantém o transmissor de Segai e não informa Gai de sua troca.

Shu é levado para a sede do Funeral Parlor no Forte de Roppongi, onde Gai planeja realizar um julgamento para Shu antes que ele possa se juntar oficialmente a este grupo resistente. Enquanto se prepara para liderar uma missão para assumir o "Leucócito", Gai atribui Ayase para instruir Shu em treiná-lo para o julgamento. Ayase segura a caneta, sem saber que é um transmissor, usando isso como motivação. Após um dia de treinamento duro com os membros Argo Tsukishima e Oogumo, Shu encontra Inori, percebendo que foi Gai quem lhe disse para convencê-lo a entrar para o Funeral Parlor. Depois que Inori entra no quarto de Gai, um Shu desanimado esbarra em Ayase, que o consola e revigora para seu julgamento. Desconhecido para eles, no entanto, Inori está realmente dando Gai uma transfusão de sangue. No dia do julgamento, Shu tem uma batalha simulada com Ayase, onde o objetivo é passar e entrar no veículo atrás de seu Endlave Steiner. Depois de ir a Argo para extrair e usar seu Vazio, na forma de uma lanterna que temporariamente traz à luz a escuridão ofuscante, Shu consegue suceder a tarefa e recebe sua caneta de volta como recompensa por passar no julgamento. Tsugumi dá aos membros um relato preocupante de que Gai, que anteriormente liderou uma equipe para interceptar a chegada de mercenários em um aeroporto e confiscar seus suprimentos, foi atacado pelo Leukocyte, um laser de satélite orbital.

Embora Gai sobreviva ao ataque, tanto sua equipe quanto os mercenários foram mortos pela explosão dos leucócitos. Nos arredores da represa de Tsukigase, Gai informa a Funerária que sua próxima missão é atacar a barragem onde o sistema de controle de leucócitos está localizado, mas Shu rejeita este plano devido à porcentagem de membros que podem morrer. Enquanto isso, na represa de Tsukigase, Segai informa Keido que seus homens estão preparados para o ataque do Funeral Parlor. Como Gai recebe outra transfusão de sangue em uma sala sozinha, ele se sente sobrecarregado pelas vidas sacrificadas durante o incidente dos leucócitos. Depois de escutar sobre isso, Shu tem uma breve conversa com Gai, mas eventualmente concorda com o plano, entendendo que Gai sabe o quanto as vidas sacrificadas valem a pena para ele. Durante a operação, o Funeral Parlor distrai o GHQ da guarda da represa, permitindo que Shu, Inori, Gai e Kenji se infiltrem no sistema de controle de leucócitos. Como Shu hacks o sistema de controle usando o Void de Kenji, Segai envia Daryl para obter Shu, mas Gai derrota Daryl. No entanto, Daryl danifica o sistema de controle, fazendo com que o leucócito I funcione mal e desça em Tóquio. Como Segai aparece, Gai faz um acordo com ele para usar a caneta, que Gai estava ciente de que era um transmissor, a fim de usar Leucócito III para destruir Leucócito I, em troca de Segai para apagar todos os dados de Shu em relação a Funerária. Enquanto Gai se prepara para alinhar o transmissor com os dois satélites de Leucócitos, o desejo de Shu de agir sobre isso, ajuda Inori a fundir seu Vazio com o de Kenji, criando uma arma laser poderosa, que ele usa para destruir ambos os satélites assim que seus caminhos se cruzam. Com a operação terminada, Shu finalmente aceita a oferta de Gai e se junta ao Funeral Parlor.

Shu retorna à escola, mas lida com os rumores que se espalharam devido à sua ausência. Felizmente, o presidente do conselho estudantil Arisa Kuhouin fabrica uma história para sua apreensão para acabar com os rumores, mas ele não ouviu nenhuma palavra sobre Yahiro desde sua captura. Depois da escola, a madrasta de Shu, Haruka Ouma, volta para casa e dá boas-vindas a Inori sem muita dúvida. Enquanto isso, Gai inicia um plano para adquirir uma nova rota de fornecimento para o Funeral Parlour. Na noite seguinte, Arisa e seu avô, Okina Kuhouin, chefe de um conglomerado chamado Kuhouin Group, participam de uma festa em um navio de cruzeiro, enquanto o coronel Dan Eagleman do GHQ informa Daryl, Segai e o oficial da GHQ Rowan sobre o uso de mísseis para atacar o navio Depois da inteligência, Okina planeja fazer um negócio com um partido internacional fora do Japão. Quando a operação começa, Shu e Gai se esgueiram a bordo do navio vestidos de convidados. Quando Shu encontra Arisa, Gai a distrai enquanto Shu recebe informações de Tsugumi sobre o plano de Eagleman. Para salvar o navio e seus passageiros, Gai engana Arisa para chegar ao convés superior, onde Shu extrai seu Vazio, na forma de uma bola que projeta um enorme escudo de disco, e o usa para se defender do ataque de mísseis. Okina, depois de testemunhar esta operação, concorda em fazer com que o Grupo Kuhouin faça uma parceria com o Funeral Parlor para sua nova rota de fornecimento ao entrar em contato com Shibungi, um dos membros. Antes de deixar o navio, Gai diz a Arisa que apesar de seu exterior endurecido, ela é tímida ao amor dos outros. Enquanto Shu e Inori vão para a escola no dia seguinte, Shu admite que pela primeira vez ele está feliz pelo poder que possui.

Shu e Inori são solicitados por Gai a trazer Souta Tamadate, Hare Menjou e Kanon Kusama, colegas do clube de pesquisa cinematográfica, para visitar um resort de praia em Oshima, embora sob o disfarce de uma missão na qual será necessário extrair o Vazio de Souta. Depois de se divertir na praia com os outros, Shu faz uma visita ao túmulo de seu falecido pai, Kurosu Ouma, o principal especialista em Apocalypse Virus antes de sua morte prematura em meio ao incidente do Natal Perdido. Gai explica a Shu que a missão é invadir uma base disfarçada de GHQ disfarçada como um santuário, mas Shu tem que usar Souta para ter Inori a fim de extrair seu Vazio. Mais tarde naquela noite em uma calçada, enquanto Souta tenta confessar seu amor a Inori, Shu entra correndo e tira o Vazio de Souta, se envergonhando em frente aos membros da Funerária escondidos em torno da área. Enquanto Shu, Inori e Gai entram no cofre da base usando o Vazio de Souta, na forma de uma câmera que desbloqueia qualquer coisa, eles descobrem que o item que estavam procurando desapareceu. Keido, que se infiltrou no cofre usando o cartão de acesso de Kurosu, está diante do túmulo de Kurosu segurando o item, uma lata contendo um meteorito que foi a causa do vírus Apocalipse. Na manhã seguinte, Shu e Souta compensam sua amizade devido à sua incapacidade de se entenderem. Finalmente, quando todos saem de Oshima, Inori explica a Shu como os Vazios das pessoas mudam com base em seu relacionamento com eles.

Antes de ser rastreado por Segai, Yahiro consegue fugir com seu irmão mais novo Jun Samukawa depois de se refugiar em um orfanato. Depois da escola, Kanon dá uma desculpa para deixar a sala de aula para dar a Hare a oportunidade de ir às compras sozinha com Shu quando ele chega na sala de aula. No entanto, o momento de Hare de confessar Shu no trem é inadvertidamente interrompido quando Yahiro começa a carregar drogas. Depois de Shu partes com Hare, Yahiro leva-lo para ver junho, explicando que eles se esconderam após o incidente na ala de isolamento, então Shu chama Ayase para organizar um transporte em resolver para ajudar Yahiro a escapar com Jun. No entanto, GHQ rastreou Yahiro e Segai e Daryl iniciam uma operação para eliminar Jun, levando Shu a forçar a extração do Vazio de Yahiro. Daryl usa seu Endlave para atacar Shu, equipado com uma nova arma projetada para atacar os vazios, mas Jun é o alvo quando ele se levanta, fazendo com que o vírus migre para o Endlave. Como mau funcionamento, o Endlave continua a atacar Yahiro, e como Shu apunhala com o Void de Yahiro, ele entra em memórias de junho dos eventos antes e durante o incidente do Natal perdido com Yahiro. Jun, dizendo que o vírus permitiu que ele visse Vácuos e a escuridão dos corações das pessoas, incluindo a de Yahiro, implora a Shu que use o Vácuo de Yahiro para cortar sua vida enquanto ele ainda tem boas lembranças de Yahiro, o que Shu relutantemente faz para salve a vida de Yahiro. Como Yahiro desperta, ele fica horrorizado quando Shu admite ter matado Jun.

As recorrentes alucinações traumáticas de Shu custam ao Funeral Parlor uma missão para deter um comboio. Devido a esses ataques de pânico, Gai e Ayase dizem a Shu para não se envolver mais com a Funeral Parlour. Enquanto isso, o Major General Yan, depois de colocar Keido em prisão domiciliar por roubar o meteorito do Apocalypse Virus, planeja tê-lo transportado para o exterior, mas o Funeral Parlor prepara uma operação para atacar o avião de transporte e recuperá-lo. No entanto, o avião de transporte é considerado não tripulado, e o Funeral Parlor cai em uma armadilha armada por Segai. Depois da escola, Hare bate em um Shu deprimido quando ele tenta seduzi-la, porque ela pode dizer que ele está apenas usando-a como um substituto para Inori. Hare também admite testemunhar que ele retirou o Void de Yahiro para destruir o infectado Endlave. Segai, que anteriormente tinha os Anti-Bodies se vacinando, ativa uma transmissão de ressonância genética na Torre de Tóquio, fazendo com que o meteorito espalhe o vírus Apocalypse por toda Tóquio. Com o GHQ e o Funeral Parlor em desordem devido ao vírus, os Anti-Bodies atacam ambos, no qual Rowan resgata Keido de seu confinamento e leva Haruka como prisioneiro. Finalmente, Keido observa o caos da sede da GHQ, declarando que ele terminará o que começou há dez anos.

Enquanto o Vírus do Apocalipse continua se espalhando sobre Tóquio, Daryl mata seu pai, General Yan, e subordinados ao saber sobre o caso do General Yan com sua secretária Emily. Keido anuncia que assumiu o comando do GHQ, no qual a causa do surto do vírus é falsamente relatada na notícia a ser iniciada pela Funeral Parlor. Shu, aprendendo sobre isso com Tsugumi, entra em contato com Yahiro, Souta, Hare, Kanon e Arisa para pedir sua ajuda para salvar o Funeral Parlor depois de revelar a eles seu poder de extrair seus vazios. Enquanto isso, no aeroporto, Haruka consegue escapar dos Anti-Corpos graças ao sacrifício de Eagleman, e encontra Inori e Gai, este último infectado com o vírus Apocalypse, e trabalha com eles para parar o surto. Keido e Segai vão para o Forte de Roppongi com o meteorito para uma instalação escondida dentro da base para iniciar a próxima etapa de seus planos. Haruka consegue programar uma emissora de ressonância de uma torre de rádio, permitindo a Inori cantar sua canção egoísta através dela para parar o surto e curar os infectados. Ao mesmo tempo, Shu e seus amigos romperam a barricada do aeroporto e derrotaram as forças do GHQ usando os vazios de seus amigos, para o alívio dos outros membros do Funeral Parlor. Quando Shu finalmente chega a Inori, um misterioso garoto loiro, mais tarde reconhecido como Yu, de repente se teletransporta para trás de Inori e extrai seu Vazio para matar Shu, apenas para Gai proteger Shu de se machucar. À medida que o surto recomeça, os cristais de vírus em toda a cidade de Tóquio entram em espiral no ar e formam uma torre de cristal.

Keido libera Segai de seus serviços, dando-lhe dados contendo informações sobre os vazios, como prometido, antes de ir para a torre de cristal. Enquanto isso, Gai diz a Shu para seguir Yu, que ajuda Shu a recuperar suas memórias. Quando ele era mais jovem, Shu e sua irmã mais velha, Mana Ouma, morando em uma ilha em Oshima, avistaram Gai na praia. Gai passou o verão com eles em sua casa de praia, tornando-se o melhor amigo de Shu enquanto se apaixonava por Mana. Depois de experimentar o flashback, Shu se encontra na torre de cristal, onde Keido tem Inori ligado. Keido explica que Inori foi criado para ressuscitar Mana, cuja alma está preservada graças ao vírus, a fim de espalhar o vírus para aniquilar a raça humana, e ele pretende criar uma nova raça ao se casar com Mana Ouma. Enquanto Yu prepara uma cerimônia, outro flashback revela que Mana disse a Shu que ela queria se casar com ele. No entanto, Gai depois soube que ela estava infectada com o vírus Apocalypse, que induziu sua insanidade, mas Mana ameaçou-o para não contar a Shu. De volta ao presente, Shu tenta parar a cerimônia, apenas para ser ligado por plantas de cristal controladas por Mana. Gai e Ayase chegam na torre para revidar, mas o Endlave Steiner de Ayase é destruído no processo. O último flashback revela que Gai pediu a Shu para encontrá-lo em uma igreja para lhe contar a verdade sobre Mana, mas Mana veio e enganou Gai para que ele atirasse em si mesmo com uma arma defeituosa. Shu foi perturbado por isso em sua chegada, em seguida, rejeitou a se casar com ela, o que a levou a enlouquecer e espalhar o vírus do Apocalipse por toda Tóquio, acabando por se destruir de seu próprio poder por medo. Como resultado, Gai prometeu ficar mais forte, já que ele era responsável por isso, enquanto Shu reprimia suas memórias sobre Mana e Gai devido ao trauma. Shu, que finalmente se lembra do seu passado, extrai Gai's Void, uma arma que força os Vazios de outras pessoas, e vai resgatar Inori enquanto Gai se dirige para o casulo para libertar a alma de Mana. Keido tenta pará-los, mas Yu o expulsa por não se casar. Gai alcança o casulo, mas é perfurado pelos cristais que o protegem. Shu não tem escolha senão esfaquear Gai através de seu corpo com o Vazio de Inori para destruir o casulo. Quando a torre desmorona, Gai finalmente segura Mana em seus braços e eles desaparecem juntos, enquanto Shu e Inori flutuam em segurança e lamentam sua morte.

Duas semanas após o surto, a GHQ iniciou uma quarentena na região infectada chamada Loop 7, cortando todas as formas de telecomunicação dentro da área. A Tennouzu High School agora está sendo usada como abrigo para jovens refugiados. Tsugumi e Ayase decidem ficar na escola com Shu e Inori, assumindo que o Funeral Parlor seja dissolvido. Souta sugere que Shu, Yahiro, Souta, Hare, Kanon e Arisa realizem um festival escolar para criar um ambiente relaxante para os refugiados. Shu mais tarde mostra a Yahiro que seu poder evoluiu, o que permite que ele extraia os vazios das pessoas sem deixá-los inconscientes. Enquanto isso, Segai, agora assumindo os Anti-Corpos, envia Daryl disfarçado para espionar a escola. Enquanto os alunos preparam e administram o festival, um grupo de refugiados descontentes se prepara para atacar a escola com um Humvee e um Endlave fornecidos por Segai. Como os refugiados descontentes atacam, Shu tenta trazer Ayase para a segurança, mas ela repreende-o por tratá-la com pena devido à sua incapacidade de andar. Shu ajuda Ayase extraindo seu Vazio, um par de aparelhos para as pernas que permitem que ela patine rapidamente sobre o chão, pule com incrível poder e até mesmo voe, permitindo que ambos derrotem os refugiados descontentes. Logo depois, um sinal de televisão transmite Keido, revelado ainda vivo e agora no comando do governo provincial japonês, anunciando que o Loop 7 será fechado pelos próximos dez anos.

Durante uma assembléia estudantil sobre o bloqueio, dois estudantes do sexo masculino chamados Takaomi Sudou e Hirohide Nanba estão desconfiando de Arisa ser o presidente do conselho estudantil, sugerindo eleger um novo presidente do conselho estudantil em seu lugar. Tsugumi, insensível à opinião do conselho estudantil contra essa sugestão, depois fala com Inori e revela que ela ficou órfã desde a infância. Enquanto o conselho estudantil descobre um Medidor de Ressonância do Genoma que lhes permite medir o poder do Vazio de uma pessoa, Segai decretou o plano de Keido para exterminar os civis dentro do Loop 7 por Endlaves operado por uma "Unidade Fantasma". Segai permite que a notícia dos massacres se espalhe, causando angústia e pânico como parte de sua estratégia de demagogia. No dia seguinte, surgem problemas no campus como resultado de um boato da internet dizendo que eles receberão liberdade quando entregarem um membro do Funeral Parlor à GHQ. Quando Arisa tenta restaurar a ordem para o corpo discente em pânico, Hirohide e Takaomi acusam Tsugumi e Ayase de serem membros do Funeral Parlor. No entanto, Shu chega e revela sua afiliação com o Funeral Parlor para impedi-los de prejudicar Tsugumi e Ayase e provar que o boato é falso, usando o Void de Tsugumi, uma varinha que pode criar projeções holográficas de pessoas. As duplas de Shu, Tsugumi, Ayase e Takaomi são criadas e enviadas para a barricada, apenas para serem derrubadas por Daryl e os Anti-Corpos. Como Funell envia um feed ao vivo da cena para a multidão, Shu os aconselha a não confiar em GHQ para sobreviver juntos. Yahiro convence os alunos a eleger Shu como seu novo presidente do conselho estudantil. Yahiro então dá a Shu uma lista contendo o poder do Vazio de cada aluno, conforme apurado pelo Medidor de Ressonância do Genoma, sugere que eles priorizem aqueles com poderosos Vazios.

Shu não gosta muito do sistema de classificação do Void, pois isso significa categorizar os alunos por utilidade. Para piorar, o bloqueio aproxima-se gradualmente e a oferta de vacinas começa a diminuir. Yahiro e Arisa dão a Shu uma lista dos estudantes na priorização da vacinação, embora Shu se oponha a essa ideia. Mais tarde, Shu é abordado por Souta e outros estudantes mais fracos, que têm medo de ficar para trás depois de descobrirem sobre essa lista, pedindo-lhe que retire seus vazios para usar em propósitos de treinamento, aos quais ele obedece. Hare é encorajada por Tsugumi a confessar seus sentimentos a Shu, mas ela se abstém e conforta Shu, vendo que ele se sente incomodado em questionar sua liderança. Shu depois descobre que Souta e outros alunos mais fracos deixaram a escola para procurar o fornecimento de vacinas em vez de treinamento, e ele corre para ajudá-los com seus amigos. O grupo é atacado por Daryl e os Anti-Bodies, e ambos Shu e Hare acabam gravemente feridos. Hare usa seu vácuo para curar Shu primeiro, mas ele é quebrado por um tiro de helicóptero antes que ela seja capaz de curar suas próprias feridas. Shu acorda apenas para encontrá-la morta ao lado dele, horrorizada quando o vírus se cristaliza e destrói seu corpo quando ele a toma em seus braços. Um Shu enfurecido puxa o Vazio de Inori pela força e destrói os Anti-Corpos com facilidade. Culpando Souta pela morte de Hare, Shu expulsa sua raiva batendo nele e declara que implementará o sistema de classificação e se tornará um rei impiedoso, algo que Hare não queria que ele se tornasse.

Argo é lançado no Loop 7 como parte de sua missão de resgatar Arisa para Okina, que planeja negociar um tratado de paz com o chefe de um conglomerado chamado Ming Hua Group em troca de arranjar um casamento com Arisa. Enquanto Argo explora a área, ele testemunha Hirohide e Takaomi atacando outros dois estudantes por vacinas. No entanto, duas alunas chamadas Ritsu Takarada e Miyabi Herikawa reconhecem Argo como membro do Funeral Parlor e o levam para ver Shu, mas Argo fica chocado ao ver o quanto Shu mudou. Enquanto os estudantes de alto nível fazem parte de seu Serviço Secreto para impor sua regra e manter a ordem, os estudantes de baixo escalão são forçados a consertar um navio de guerra abandonado em troca de serem vacinados. Argo, recusando-se a jurar lealdade a Shu, está trancado em uma cela de prisão, onde Tsugumi explica a Argo que os estudantes aceitam Shu como seu líder sem desafios em necessidade desesperada de sobrevivência. Argo depois escapa de sua cela para encontrar Arisa, que também está localizando-o também. Shu envia Inori, Yahiro e o Serviço Secreto para procurar por Argo, eventualmente encontrando-o no estádio da escola para confrontá-lo. Isso é interrompido quando vigas de aço caem e Shu tenta empurrar uma aluna do Serviço Secreto para a segurança, mas seu Vazio é destruído, fazendo com que ela seja infectada e morta pelo vírus. Shu, agora sabendo que um usuário do Vazio irá morrer se o seu Vazio for destruído, percebe que Yahiro mentiu para ele sobre como Hare morreu, mas Yahiro justifica isso para assegurar que Shu implementaria o sistema de classificação. Argo tenta trazer Shu de volta aos seus sentidos, mas Shu puxa com força o Vazio de Argo, pensando se ele deveria destruí-lo. Arisa, que testemunhou tudo, tenta alertar a todos sobre a verdade sobre os vazios usando a sala de transmissão, mas ela é parada por Inori, que dá uma alegria maníaca antes de atacá-la. Com a missão de resgate sendo um fracasso, o chefe do Grupo Ming Hua cancela sua ajuda, mas aconselha Okina a deixar o Japão enquanto uma grande frota naval está a caminho. Enquanto isso, na sede da GHQ, Keido e Haruka ressuscitam Gai.

Shu continua seu comportamento implacável, o que traz preocupação para Yahiro, mas Shu opta por agir dessa maneira para vingar a morte de Hare. Arisa, traumatizada após ser atacada por Inori, é contatada por um indivíduo desconhecido, que a convence a virar os estudantes contra Shu. Arisa seduz Hirohide e convence-o a ter Takaomi secretamente espalhando o boato ressentido para os alunos sobre suas mortes iminentes da destruição potencial de seus vazios, algo que Shu não mencionou. Yahiro, depois de falar com Arisa, vai dizer a Shu que Inori deveria ser punido por ser aquele que atacou Arisa. No entanto, Shu vê Yahiro como um hipócrita e o exila do Serviço Secreto. Mais tarde, os estudantes começam a Operação Exodus, atacando os Endlaves da Unidade Fantasma que protegem a Torre de Tóquio, enquanto Shu consegue alcançar a Torre de Tóquio e explodir seu supercomputador, desativando os Endlaves e fazendo com que a torre caia na barricada. Enquanto os estudantes escapam pela barricada, Arisa e os estudantes se voltam para Shu. No entanto, uma unidade do GHQ Endlave liderada por Gai os ataca, na qual Gai corta o braço de Shu e pega o Genoma do Vácuo em si mesmo, deixando Shu em dor agonizante. Na sede das Nações Unidas, os líderes mundiais descobrem que o Keido encobriu os verdadeiros eventos que ocorrem no Japão. Com o GHQ incapaz de ser confiável, a maioria das Nações Unidas votou pela destruição do Japão para deter o vírus.

Um bombardeiro furtivo das Nações Unidas tenta bombardear os estudantes, mas Gai extrai os vazios de Hirohide, Takaomi e Ritsu como sacrifícios para destruir o avião. Depois que Gai mata um Miyabi enlouquecido destruindo seu Vazio, Gai ordena que Ayase, Tsugumi e Argo se juntem a ele ou morram, mas Daryl intervém e culpa Gai por fazê-lo matar seu pai. Na confusão da insubordinação de Daryl, Inori escapa com Shu, enquanto Ayase, Tsugumi e Argo escapam por conta própria e Arisa defende Gai antes de escapar também para se juntar aos Anti-Corpos. A frota naval das Nações Unidas enviada para destruir o Japão é destruída por uma explosão de leucócitos operada por Kenji, onde Gai diz à ONU para não interferir em suas operações ou ele ativará os 256 satélites de leucócitos que orbitam a Terra. Três dias depois que este anúncio foi divulgado em todo o mundo, Okina e sua secretária Kurachi acreditam que o GHQ está sendo controlado pela organização secreta Da'ath, cujo objetivo anterior era obter o Void Genome de Shu, mas agora está tentando capturar Inori. Quando os Anti-Corpos localizam Shu e Inori, Okina e o Grupo Kuhouin emboscam os Anti-Corpos. Quando Arisa é atacada por Okina, que está decepcionada com ela por desonrar o nome de sua família, ela atira em autodefesa. Inori está lentamente se perdendo para Mana, que está tentando dominar seu corpo e zombeteiramente chama Inori de monstro, mas Inori empurra isso para o lado. Inori conforta um Shu deprimido que ele deveria parar de se culpar como ela sempre estará lá para ele, não importa o que aconteça. A fim de protegê-lo dos Anti-Corpos, Inori planeja ser uma distração para ele contra Gai. No entanto, quando Shu se opõe a isso, ela o derruba e lhe dá um beijo de despedida. Ela enfrenta o batalhão de Arisa Endlave enquanto ela admite que ela é um monstro, mas ela se vê como única desde que Shu a ama por quem ela é. Apesar de destruir os Endlaves, Inori é capturado por Gai. Shu acorda aprendendo sobre a captura de Inori e está decidido a salvá-la.

Haruka abre um cofre vigiando o terceiro e último Void Genome, mas Keido, que se revela ser seu irmão mais velho, a detém e atira após confessar que foi ele quem matou Kurosu. Embora ela consiga escapar com o Vazio independentemente, um mandado de prisão é emitido para ela, e Segai se oferece para liderar a busca por ela. Enquanto isso, Arisa é abordada por Shu, que a convence a ajudá-lo a resgatar Inori, pois ela quer aprender mais sobre as verdadeiras intenções de Gai. Haruka dirige-se à propriedade de Kuhouin em busca de abrigo e chances para Kurachi, que a leva para ver Oogumo na sede da Funerária, já que a propriedade de Kuhouin não é segura para se esconder agora que Okina morreu. No entanto, Segai rastreia Haruka e invade o local, forçando Oogumo a ficar para trás para garantir que seus companheiros escapem ao custo de sua vida. Reunido com Ayase e Tsugumi em outro esconderijo da Funeral Parlor, Argo informa sobre a morte de Oogumo. Enquanto isso, Shibungi é levado antes de Gai e expressa raiva em relação ao indivíduo implacável que ele se tornou. Como Haruka explica a Ayase que o Void Genone pode rejeitar o corpo se injetado, Segai ataca seu esconderijo. Shu descobre que seus amigos estão em perigo e deixa Arisa para ajudá-los. Ayase convence Haruka a injetar o Genoma Void dentro dela, mas Segai impede que isso aconteça. Ambos Segai e Ayase lutam pelo frasco até que ele rola para Shu. Haruka pede-lhe para não usar o frasco, mas ele agradece por sua preocupação e injeta o Genoma do Vácuo em seu corpo. Shu revela seu próprio Vazio, um braço cristalizado que substitui seu perdido e tem o poder de reunir as forças e fraquezas dos Vazios de outras pessoas. Ao usar o poder dos vazios de seus amigos, Shu derrota os Endlaves de Segai e mata o próprio Segai. No entanto, todo mundo descobre que Shu não apenas absorveu o Vazio de Souta, mas também sua infecção viral também.

Na sede da GHQ, Gai faz um anúncio mundial de que o Leucócito destruirá o mundo no dia 25 de dezembro. Os remanescentes dos grupos Funeral Parlor, Kuhouin Group e Tennouzu High School escapam do Japão em um navio, onde Shibungi, lançado por Gai, dá a Shu um diário escrito por Kurosu detalhando a história do vírus Apocalypse. Em 2013, Keido, um professor universitário pesquisando sobre Ressonância Genômica, fez amizade com seu aluno Kurosu, que estava interessado em sua pesquisa. Em 2017, Kurosu se casou com sua colega chamada Saeko Shijou, indo morar com ela depois que ela ficou grávida de Mana. Em 2022, um meteorito caiu na Terra, descoberto pela primeira vez por Mana e Saeko. Em 2023, Keido e Kurosu descobriram um vírus dentro do meteorito, que reagiu quando a ressonância genômica foi usada, significando que Mana e Saeko estavam infectados. Yu, o representante do Da'ath, ofereceu-se para ajudá-los com suas pesquisas, acreditando que o vírus iniciará o Apocalipse. Yu ordenou que Kurosu não permitisse Saeko fazer um aborto durante sua gravidez com Shu, pois Mana escolheu Shu como sua companheira para começar uma nova raça depois do Apocalipse, mas depois que Saeko morreu pelo vírus após o parto, Kurosu se recusou a trabalhar com Da 'ath anymore. Keido mais tarde se juntou a Da'ath, ajudando-os a encontrar um companheiro mais adequado para Mana experimentando crianças com o vírus Apocalypse. Em 2028, Kurosu, que desde então se ocupou em encontrar uma cura para o vírus, se apaixonou por seu novo assistente Haruka, que também cuidou de Kurosu e seus filhos, casando-se com ele. Ao mesmo tempo, Keido adotou Gai, que foi vítima de tráfico de crianças, mas o sujeitou nos experimentos, eventualmente levando Gai a fugir e encontrar Shu e Mana na praia. Em 2029, no dia do incidente do Natal Perdido, Keido ficou amargo e ciumento depois de saber que Kurosu conseguiu encontrar uma cura para o vírus criando o Genoma do Vácuo, mas queria manter o fardo criando em si mesmo. Quando Kurosu pegou Keido em seu escritório, Keido matou Kurosu e roubou sua pesquisa antes que Haruka encontrasse o corpo de seu marido. No presente, Haruka revela que Mana foi capaz de entrar no corpo de Inori durante o segundo surto e lentamente tomar o controle dela porque os Vazios que Shu tem extraído são pedaços de Mana. Quando Shu tenta devolver os vazios de volta para seus amigos, todos eles se recusam a saber que ele está arriscando suas vidas, e Shu perdoa Souta por traí-lo. Shu, Tsugumi, Ayase, Argo, Shibungi, Haruka e Kurachi partem com aliados das Nações Unidas para atacar a sede da GHQ.

Na sede da GHQ, Gai faz um anúncio mundial de que o Leucócito destruirá o mundo no dia 25 de dezembro. Os remanescentes dos grupos Funeral Parlor, Kuhouin Group e Tennouzu High School escapam do Japão em um navio, onde Shibungi, lançado por Gai, dá a Shu um diário escrito por Kurosu detalhando a história do vírus Apocalypse. Em 2013, Keido, um professor universitário pesquisando sobre Ressonância Genômica, fez amizade com seu aluno Kurosu, que estava interessado em sua pesquisa. Em 2017, Kurosu se casou com sua colega chamada Saeko Shijou, indo morar com ela depois que ela ficou grávida de Mana. Em 2022, um meteorito caiu na Terra, descoberto pela primeira vez por Mana e Saeko. Em 2023, Keido e Kurosu descobriram um vírus dentro do meteorito, que reagiu quando a ressonância genômica foi usada, significando que Mana e Saeko estavam infectados. Yu, o representante do Da'ath, ofereceu-se para ajudá-los com suas pesquisas, acreditando que o vírus iniciará o Apocalipse. Yu ordenou que Kurosu não permitisse que Saeko fizesse um aborto durante sua gravidez com Shu, pois Mana escolheu Shu como sua companheira para iniciar uma nova raça depois do Apocalipse, mas depois que Saeko morreu pelo vírus após o parto, Kurosu recusou É percebido que os 256 satélites de leucócitos eram um blefe, Shu promete aos seus amigos e aliados que eles vão parar Gai e resgatar Inori. Ayase permite que Shu a ajude em seu novo Endlave Steiner. Gai usa os vazios de Arisa, Kenji e Yu para dizimar parte da frota das Nações Unidas. Graças ao vazio de Tsugumi, Shu e Funeral Parlor conseguem entrar e invadir o sistema básico, permitindo que a frota das Nações Unidas tenha a chance de contra-atacar. Enquanto Tsugumi se separa de Shu e dos outros, Gai se prepara para se livrar das memórias de Inori antes que Mana possa controlar seu corpo. Gai questiona Inori por que ela ama Shu, ao que ela responde que Shu lhe mostrou o valor da vida, tanto sua dor quanto sua beleza. Enquanto os cristais tomam seu corpo, Inori canta uma música apenas audível para Shu, que lidera o Funeral Parlor para o centro da sede da GHQ. Shu é separado de seus aliados e é confrontado por Yu, enquanto o Funeral Parlor enfrenta Endlave liderado por Daryl, que agora opera o novo modelo Endlave Gespenst. Yu, revelando que ele é realmente uma encarnação da vontade de Da'ath, está impressionado com o quão longe Shu fez e oferece a ele para se tornar o companheiro de Mana, mas Shu se recusa. Yuu usa os vazios de seus seguidores para atacar Shu, lamentando sobre como Shu desperdiçou sua chance de reiniciar a raça humana por causa de Inori, descrito como um "boneco". No entanto, Shu diz a Yu que Inori é um ser humano, que estava sempre lá quando ele estava em baixo, prometendo resgatá-la. Derrotado, Yuu permite que Shu encontre Inori antes de desaparecer. Shu confronta Gai, que revela que Inori finalmente se transformou em Mana.ork com Da'ath. Keido mais tarde se juntou a Da'ath, ajudando-os a encontrar um companheiro mais adequado para Mana experimentando crianças com o vírus Apocalypse. Em 2028, Kurosu, que desde então se ocupou em encontrar uma cura para o vírus, se apaixonou por seu novo assistente Haruka, que também cuidou de Kurosu e seus filhos, casando-se com ele. Ao mesmo tempo, Keido adotou Gai, que foi vítima de tráfico de crianças, mas o sujeitou nos experimentos, eventualmente levando Gai a fugir e encontrar Shu e Mana na praia. Em 2029, no dia do incidente do Natal Perdido, Keido ficou amargo e ciumento depois de saber que Kurosu conseguiu encontrar uma cura para o vírus criando o Genoma do Vácuo, mas queria manter o fardo criando em si mesmo. Quando Kurosu pegou Keido em seu escritório, Keido matou Kurosu e roubou sua pesquisa antes que Haruka encontrasse o corpo de seu marido. No presente, Haruka revela que Mana foi capaz de entrar no corpo de Inori durante o segundo surto e lentamente tomar o controle dela porque os Vazios que Shu tem extraído são pedaços de Mana. Quando Shu tenta devolver os vazios de volta para seus amigos, todos eles se recusam a saber que ele está arriscando suas vidas, e Shu perdoa Souta por traí-lo. Shu, Tsugumi, Ayase, Argo, Shibungi, Haruka e Kurachi partem com aliados das Nações Unidas para atacar a sede da GHQ.

Mana, agora completamente ressuscitado, cumprimenta Shu, mas ele a evita depois que ela fala mal de Inori, para sua raiva. Gai tira Mana's Void para lutar contra Shu enquanto ela dispara o quarto apocalipse, espalhando o vírus do Apocalipse em todo o mundo. Haruka confronta Keido, que comete suicídio injetando o vírus em si mesmo enquanto admite a derrota. Enquanto isso, o Funeral Parlor continua sua luta com o grupo de Endlaves liderado por Daryl, que acredita que ele mudou por causa deles e quer voltar ao seu antigo eu. Tsugumi descobre que suas tentativas de hackear o sistema baseado estão sendo repelidas por outro hacker tão habilidoso quanto ela, no qual Shibungi descobre que Kenji é responsável por isso. Shibungi rastreia onde Kenji está localizado e o mata, permitindo que Tsugumi opere livremente e ajude Ayase a derrotar Daryl. Apenas quando Shu está prestes a ser morto por Gai, Shu vê uma flor dentro da cristalização enquanto ouve a voz de Inori. Ele puxa o Vazio de Inori dentro da flor com sua última força, usando-a para derrotar Gai com um golpe final. Antes de morrer, Gai revela que suas ações eram necessárias, para que Mana pudesse iniciar o Quarto Apocalipse para que ela finalmente pudesse descansar, caso contrário ela seria sempre ressuscitada por Da'ath. Shu recupera o Genoma do Vazio que Gai roubou dele, usando seu poder para impedir que o Quarto Apocalipse acontecesse. Shu usa seu Vazio para atrair os vazios de todos os seus amigos para curá-los do vírus, lentamente sendo consumido pelo vírus, mas Inori se sacrifica para salvar a vida de Shu. Ayase, Tsugumi, Argo, Shibungi, Arisa, Daryl, Haruka e Kurachi conseguem escapar da sede da GHQ antes que ela desmorone. Alguns anos mais tarde, Tóquio é finalmente reconstruída e Shu, agora visualmente debilitado com um braço direito protético mecânico, celebra o aniversário de Hare com Ayase, Tsugumi, Yahiro, Souta e Kanon. Mais tarde, Shu senta em um banco ao lado de um lago para ouvir uma das canções de Inori enquanto a alma de Inori e ele se abraçam, enquanto eles se lembram de seus dias juntos.