Emu Hojo é um médico residente no Hospital Universitário Seito. Ele decidiu se tornar médico após uma experiência traumática na infância. Atualmente, Emu está cuidando de um garoto chamado Souta, que é repentinamente infectado pelo Vírus Bugster, um patógeno originário de videogames. Em meio ao caos, Emu encontra Asuna, que possui um dispositivo chamado Gamer Driver e um Rider Gashat... e seu destino muda para sempre!

Após derrotar o primeiro Bugster, Emu Hojo finalmente se torna Kamen Rider Ex-Aid. Agora, ele enfrenta a árdua tarefa de completar 10 tipos diferentes de jogos como Ex-Aid, um desafio repentino em sua vida. Logo depois, o talentoso cirurgião Hiiro Kagami, que acaba de retornar do exterior e também é um Kamen Rider, aparece diante dele. Os dois devem unir forças (ou competir) para enfrentar um novo caso do Vírus Bugster.

Emu Hojo, agora médica oficial do CR (Centro de Resgate Cibernético Anti-Bugster), recebe um paciente de oito anos chamado Yuuki. O menino confessa que odeia médicos e tenta fugir do hospital. Apesar de sua inexperiência, Emu vai atrás de Yuuki, que começa a sofrer os sintomas da Síndrome do Jogo. Nesse momento, Taiga Hanaya, uma médica cassada que esconde um passado sombrio, aparece...

Crise no CR! Taiga rouba o Gashat de Emu. Enquanto isso, Kiriya se transforma em Lazer, consegue separar o Bugster e recupera o "Mighty Action X". Ao chegar ao Nível 2, Kiriya se transforma em uma motocicleta, levando Ex-Aid consigo em uma perseguição em alta velocidade.

Quatro Gashats foram roubados. Kuroto contata Poppy, Taiga e Kiriya para que tomem providências. Emu e Hiiro confrontam um Bugster que possui um dos Gashats roubados, mas a situação se complica quando o misterioso "Black Ex-Aid" reaparece.

Brave separa o Collabos Bugster da vítima. Ex-Aid vence DoReMiFa Beat e chega ao Nível 3. Graphite os enfrenta, Genm surge e some com eles. Hiiro acusa Taiga: “Eu podia ter salvo a Saki!”.

Um paciente apresenta dois sintomas distintos. Emu e Hiiro se transformam e conseguem separar dois Bugsters, mas Genm interfere em seus planos. Kiriya propõe uma aliança, e Emu aceita, avançando juntos para derrotar um dos Bugsters.

O alvo do paciente, Yoshio, é sua fábrica. Emu chega, mas Snipe toma o Gashat pra si e impõe um duelo decisivo. Para curá-lo, Emu e Hiiro enfrentam Taiga.

Kyoutarou, conselheiro do Ministério da Saúde e benfeitor de Emu, é infectado por Graphite. Ex-Aid e Brave são superados, e Kuroto surge com um Gashat inacabado de nível 5, impondo uma tarefa a ambos.

Se Dark Graphite não for derrotado, Dr. Kyoutarou não será salvo e a Doença do Game volta a subir, como no Dia Zero. Emu toma uma atitude desesperada e consegue atingir o nível 5. No entanto, aprende duramente que o mais importante é o tratamento em grupo.

Shuuhei, paciente infantil de Emu, manifesta a Doença do Jogo, e dele se separa Salty Bugster já evoluído. Emu vira Ex-Aid, mas o Ex-Aid preto dá as caras. Mesmo no Nível 5, Emu perde o controle e o inimigo foge. Os 4 médicos são reunidos por Kuroto, que acusa o Ex-Aid negro de ser o mentor da praga. Sem saber que o próprio Kuroto é o Kamen Rider Genm, eles acreditam, mas qual é seu objetivo real?

O Ex-Aid negro, Kamen Rider Genm, se revela: é Dan Kuroto, conforme Kiriya dissera. Emu se empenha em alcançar o coração de Shuuhei, seu atual paciente. Enquanto investiga o passado de Emu, Kiriya visita Dan Masamune, pai de Kuroto, na cadeia. Kiriya convoca todos para expor um segredo, mas Dan Kuroto surge antes e...

Emu faz residência em cirurgia com Hiiro. Um Bugster se desmembra de um paciente com a Doença do Jogo. Emu e Hiiro viram Riders, mas Genm Nível 10 surge com um poder avassalador, dominando Ex-Aid e Brave, ambos mal escapam da situação. Abalado pela perda de Kiriya, Emu não foca no tratamento. Hiiro o repreende e toma seus Gashats. Diante de um dilema, Emu hesita até que Parad aparece diante dele.

Ex-Aid, agora dividido em dois corpos, não ""decidiram"" quem atacar (Genm ou o Bugster), mas seus oponentes acabam fugindo. Quando Emu desfaz a transformação, ele desmaia em seguida. Logo depois, Emu pede a Hiiro para que realize a cirurgia complexa que Shirakawa Kazuki almeja.

Nico rouba o Gamer Driver de Taiga para desafiar Emu, e é infectada pela Doença do Jogo. Logo depois o Bugster se separa dela em sua forma evoluída. Dan Kuroto revela um segredo sobre Emu para Taiga, só que Hiiro ouve. Cientes desse segredo, Hiiro e Taiga tomam uma atitude inesperada com Emu.

Hiiro e Taiga querem separar um suposto Bugster que habita em Emu. Sem saber do plano, Emu acha que os ataques dos dois só aumentam o estresse de Nico, paciente da doença. Ex-Aid volta a ser alvejado por Brave, mas o Revol Bugster e seus capangas surgem e o protegem. Seria ele o estresse de Nico? Então Kamen Rider Genm dá as caras, ataca, toma os Gashats de Hiiro e tenta pegar os de Emu.

O Bugster Burgmon dá as caras, saindo do corpo de Tsukuru Koboshi. Tsukuru começa a ter os efeitos da Doença do Jogo assim que Ex-Aid o ataca. No CR, Emu descobre que Tsukuru é um desenvolvedor da Genm, criador do JuJu Burger, que se infectou com ele. Tsukuru trata Burgmon como um filho, e isso deixa Emu sem saber como proceder.

Emu começa a desconfiar do próprio corpo... Como ele consegue se transformar em Ex-Aid sem passar pela cirurgia de compatibilidade? Kuroto infecta Tsukuru de novo e arma uma armadilha. Emu e Taiga viram Ex-Aid e Snipe, respectivamente, para enfrentar o poderoso Genm Level X.

Kuroto revela: Emu é o primeiro humano infectado com a Doença do Jogo. Ao despertar no CR, sua personalidade é o “Gamer M” definitivo. Um novo Bugster surge, e Emu luta só por prazer, sem se importar mais com o paciente.

Emu teme ser dominado pelo vírus que está em seu corpo e evita se transformar em Ex-Aid. Hiiro usa o poder de Nível 50, mas perde o controle e desmaia. Taiga o ajuda, curando suas feridas, e declara que ele mesmo usará o Dual Beta, que possui o Taddle Fantasy e o Bang Bang Simulations.

Um detetive infectado pela Doença do Jogo reacende os acontecimentos do Dia Zero. Emu, atrás da verdade sobre Kiriya, descobre com Dan Masamune, pai de Kuroto Dan, a origem do vírus. Em meio a isso, Kuroto aprimora seu Gashat, Dangerous Zombie, em ""Genm Nível X"" e confronta Emu.

Kuroto é detido pelo Ministério da Saúde, que o acusa de bioterrorismo, e manifesta a Doença do Jogo. No CR, Kuroto revela a verdade sobre o Vírus Bugster. Hiiro investiga os pertences de Kiriya e descobre informações surpreendentes, se espantando com sua genialidade.

O novo Gashat com o legado de Kiriya pode vencer Genm, pois ele carrega o poder da ""reprogramação"". Hiiro o analisa detalhadamente, e logo em seguida o entrega para Emu.

Três integrantes de uma banda de rock são infectados pela Doença do Jogo e têm seus corpos dominados por Bugsters. Emu se transforma em Ex-Aid para enfrentá-los, quando surge Lucky, que se torna Shishi Red, unindo-se à luta. Os músicos estavam numa audição da nova trilha da Genm Corporation. Ao saber, o novo presidente Ren Amagasaki pede que Poppy cante o tema. Hipnotizada, ela começa a cantar.

Com o novo jogo, "Kamen Rider Chronicle", civis viram Ride Players e são infectados pela Doença do Jogo. Poppy anuncia que derrotar Riders gera itens raros, fazendo com que Ex-Aid e seus amigos se tornem agora alvos para os jogadores.

O jogo "Kamen Rider Chronicle" se torna um grande sucesso, mas como os jogadores contraem a Doença do Jogo, o Ministério da Saúde ordena o recolhimento e a proibição do título. Para evitar pânico, Emu e seus colegas são orientados a esperar. Porém, Tenma, já infectado, decide "se curar sozinho" e enfrenta o Bugster. Emu vira Ex-Aid para detê-lo, mas Poppy aparece e declara que ajudar jogadores é ilegal. Ela surpreende e se transforma em Kamen Rider Poppy!

Nico ignora os avisos e decide se transformar em Ride Player, derrota um Bugster e desenvolve a Doença do Jogo. Emu e Taiga tentam pará-la, mas ela insiste em lutar. Logo depois, Ren Amagasaki, presidente da Genm Corporation, aparece e revela sua verdadeira forma ao se transformar.

Ao ver Taiga e Nico fazendo as pazes, Poppy sorri. Emu percebe que ainda existe bondade dentro dela. Ex-Aid consegue reescrever o gene maligno de Poppy, que começa a lembrar de Emu, embora estivesse confusa. Um paciente está infectado pelo vírus da Poppy, e curar significa apagá-la. Emu se desespera diante disso. Enquanto isso, Hiiro começa a desconfiar da obsessão de Parad em lutar contra Emu.

O Gamer Gênio M se transforma em Para-DX e desaparece diante de seus amigos. Parad enfim revela a chocante verdade sobre a relação entre eles... Parad e Emu sempre estiveram conectados, compartilhando o mesmo coração.

Com o poder do Para-DX Nível 99, Parad deseja um duelo definitivo contra um Emu em plena forma. Para obrigá-lo a lutar a sério, Parad ameaça eliminar Poppy. Furioso, Emu finalmente decide enfrentar Parad, afastando Hiiro e os outros para derrotá-lo e curar sua própria Doença do Jogo. Inquieta, Asuna/Poppy tenta encontrar um modo de ajudá-lo usando o Proto Mighty Action X, o "Origin Gashat"

Vem à tona que Kuroto criou um sistema que guarda dados de pessoas apagadas e permite ""continuar"" suas vidas. Se zerarem o Kamen Rider Chronicle, todos podem voltar? Hiiro pressiona Kuroto por isso, mas Emu não aceita que ele brinque com a vida humana. Poppy implora para que os dois cooperem para zerar o jogo, mas Emu recusa. Então Parad surge e escolhe Poppy, que defende os humanos, como alvo.

Graças a Emu e aos demais, todos os Bugsters de nível iniciante e intermediário do ""Kamen Rider Chronicle"" foram derrotados. Restam apenas os de classe avançada: Parad, Graphite e Lovelica. Emu, Hiiro, Taiga e ""Neo Kuroto"" juram unir forças para vencê-los e chegar ao chefão final. Enquanto isso, Masamune, pai de Kuroto, é libertado e retorna à Genm Corporation com intenções misteriosas.

Um Proto Gashat é roubado, e talvez ele tenha os dados de Saki. Cronus invade a batalha, sequestra Brave e passa a chantagear Hiiro, mostrando o Proto Dragon Knight Hunter Z.

Hiiro se alia a Cronus para reviver Saki e ataca Ex-Aid, roubando o Driver de Emu que pertencia à Kiriya. Criticado por Emu, Hiiro enfim confessa, em lágrimas: ""Quem matou Saki… fui eu.""

Kamen Rider Lazer Turbo derrota Ex-Aid e Genm, e enfim mostra o rosto: é Kiriya. No entanto, ele apoia Masamune e só exalta o ""Kamen Rider Chronicle"", como se fosse outra pessoa. Parad se prepara para enfrentar Cronus.

Masamune lança uma campanha convocando players a derrotar Cronus. A população se empolga, mas Emu e seus colegas percebem a armadilha... Ex-Aid, Snipe e Genm encaram Cronus, Brave e Lazer Turbo. Ex-Aid usa o Hyper Muteki e parece derrotá-lo.

Hiiro recusa uma ordem de Dan Masamune, mas ele o manda derrotar Parad para tirar o poder de Emu. Enquanto Emu enfrenta Kaiden Bugster para salvar pacientes, Parad aparece exigindo um duelo. No entanto, Hiiro bloqueia o caminho, obedecendo Dan Masamune, tornando-se Nível 100 com o Taddle Legacy Gashat.

Ao ver Taiga e Nico fazendo as pazes, Poppy sorri. Emu percebe que ainda existe bondade dentro dela. Ex-Aid consegue reescrever o gene maligno de Poppy, que começa a lembrar de Emu, embora estivesse confusa. Um paciente está infectado pelo vírus da Poppy, e curar significa apagá-la. Emu se desespera diante disso. Enquanto isso, Hiiro começa a desconfiar da obsessão de Parad em lutar contra Emu.

Cronus ataca Parad, só que ele é esmagado pela diferença de poder. Encurralado, Parad é salvo por Ex-Aid. Enquanto isso, Masamune infecta Nico com a Doença do Game, o problema é que o vírus é nada menos que Gamedeus. Isso desencadeia um papel importante para Emu agora... Qual caminho ele vai tomar para solucionar isso?

Após apagar Parad, Emu não se transforma mais em Ex-Aid. Hiiro, Taiga, Kuroto e Kiriya enfrentam Cronus, mas perdem seus Gamer Drivers, e apenas Kuroto tem condições de lutar. Masamune então ativa o Reset... O que o Reset mudará na realidade? Qual é o objetivo de Masamune? Existe ainda algum caminho para o contra-ataque?

Dan Masamune reseta o ""Kamen Rider Chronicle"", rebobinando o tempo até antes do Hyper Muteki Gashat existir. Para vencer Cronus sem o Hyper Muteki, só resta recorrer ao poder de Graphite, que carrega consigo a força do vírus Gamedeus. Para vencer Cronus, Emu busca Graphite, mas Hiiro e Taiga o enfrentam.

Gamedeus finalmente desce à Terra. Ao mesmo tempo, a infecção da Doença do Game se espalha, provocando uma pandemia, tudo programado por Dan Masamune. Ex-Aid e Paradox partem para a luta, enquanto Lazer injeta o vírus Gamedeus em Kuroto, mas é atingido quando ele se torna Gemn. O que Lazer pretende?

Ao absorver o vírus Gamedeus, Cronus faz a Doença do Game voltar a explodir, lançando o hospital em pânico outra vez, e se torna Gamedeus Cronus. Ele diz que só Nico, dona de todos os troféus, pode enfrentá-lo. Seu plano é derrotá-la e reiniciar o ""Kamen Rider Chronicle"" do zero. Nico vai aceitar? E como Emu, Hiiro e Taiga poderão salvá-la?

Gamedeus Cronus é derrotado, mas não desaparece: ele evolui para Super Gamedeus. Em seguida, ocorre uma pandemia em que todos os pacientes da Doença do Jogo se transformam no vírus Bugster. Destruir o vírus (Super Gamedeus) mataria quem se transforma... Poppy, no entanto, toma uma decisão ao impedir Parad. O que ela planeja para poder salvar todos ali?

Com o sacrifício de Poppy e Parad, a pandemia é contida e Gamedeus é finalmente ""zerado"". Isso faz com que Emu perca o poder de se transformar. Cronos ""pausa"" os demais Riders, mas Emu consegue destruir o Driver de Cronus e ressurge como Ex-Aid Nível 2. Dá-se início ao contra-ataque final! Que desfecho aguarda Emu e seus colegas médicos?