Durante o período de guerras civis no Japão, o Lorde Daigo Kagemitsu faz um pacto com 12 demônios, em troca de prosperidade para seu reino, oferecendo seu filho ainda não nascido como recompensa. Anos mais tarde, um jovem ladrão chamado Dororo está sendo atacado por um monstro, quando é resgatado por um homem misterioso, cujo corpo ele descobre ser repleto de próteses.

Dororo e Hyakkimaru chegam a uma aldeia, onde são levados à presença da chefe local, a Senhora Bandai. Porém, frente à chefe, Hyakkimaru por algum motivo acaba desembainhando sua espada, o que resulta na prisão dele e de Dororo em um depósito da aldeia. Lá, eles descobrem que não são os únicos aprisionados no local...

Jukai é um médico que viaja de região à região oferecendo braços e pernas prostéticas para aqueles que perderam seus membros na guerra. Certo dia, ele encontra, na beira de um rio, um bebê cujo corpo está com diversas partes em falta. Jukai decide criar o menino e lhe dá o nome de Hyakkimaru. Hyakkimaru vivera até então usando próteses, mas é chegada a hora de ir em busca de seu corpo.

Dororo e Hyakkimaru encontram-se frente a frente com o assassino Tanosuke, que empunha uma espada amaldiçoada na qual habita um demônio. Hyakkimaru consegue repelir Tanosuke com muita dificuldade, mas a espada amaldiçoada acaba caindo nas mãos de Dororo e começa a controlá-lo.

Hyakkimaru encontra dificuldades para adaptar-se ao mundo dos sons e acaba ferido em uma batalha contra um monstro. Ele recebe os cuidados de Mio, uma moça que toma conta de órfãos de guerra. No entanto, Hyakkimaru percebe que há um demônio nas redondezas e parte para confronto, mesmo ainda não estando totalmente recuperado.

Hyakkimaru recupera sua voz após lutar com um monstro, mas acaba perdendo uma perna. Após retornar a um templo degradado e tratar de sua ferida, Hyakkimaru vai em busca de um novo confronto com o monstro. Enquanto isso, Mio e as crianças aguardam no templo, mas eis que...

O monstro em forma de aranha Jorogumo, procurando recuperar-se após ter sido ferido por Hyakkimaru, transforma-se em uma mulher e tira vantagem do jovem Yajiro. Tendo deixado Jorogumo escapar, Dororo e Hyakkimaru param em uma vila, onde ouvem rumores sobre um sequestrador à solta.

Em certa aldeia, meninas jovens são oferecidas em rituais de sacrifício como forma de acalmar um demônio centopeia gigante que aparece envolto em nuvens negras. Hyakkimaru e Dororo juntam-se a Saru, um menino cuja irmã será sacrificada, para juntos confrontarem o demônio.

Dororo experiencia devaneios devido à febre alta. Ainda sentindo tontura, Dororo vê um lírio aranha vermelha, que lhe traz memórias do passado com seu pai Hibukuro e sua mãe Ojiya.

Em uma aldeia dentro do território de Daigo, a população tornara-se vítima de um monstro que habita um lago próximo. Tahomaru e seus companheiros, Hyogo e Mutsu, se oferecem para exterminar o monstro.

Após entrar nos domínios de Lorde Daigo, Dororo e Hyakkimaru ouvem histórias acerca de Banmon, uma gigantesca parede de madeira, resíduo da fortaleza que um dia cercara a fronteira. Hyakkimaru confronta o demônio raposa que assombra a parede.

Kagemitsu, o homem que ofereceu seu próprio filho a demônios. Hyakkimaru, o jovem que está tentando recuperar as partes de seu corpo que lhe foram roubadas. Os dois, como que levados pelo destino, encontram-se frente a frente.

Após deixar os domínios de Daigo, Dororo encontra uma estátua de Fudo, um dos deuses da sabedoria. Porém, na verdade, essa estátua é um demônio que coleciona rostos humanos na tentativa de encontrar um para si.

Dororo e Hyakkimaru deparam-se com um templo incendiado abandonado, onde eles encontram Sabame, o homem que controla aquela área. Sabame os convida para ir a sua residência e lhes conta a história do templo incendiado e do demônio que lá habita. Porém, Dororo e Hyakkimaru têm um mal pressentimento.

Sabame vem utilizando pessoas como alimento para demônios, a fim de proteger a aldeia que governa. Hyakkimaru enfrenta mais uma vez o demônio mariposa. Enquanto isso, Dororo é aprisionado em um armazém.

Dororo está sendo levado por Itachi até um cabo onde Hibukuro teria escondido uma grande quantia de dinheiro. Enquanto procuram por barcos para poder chegar até o Cabo, Itachi e seus homens deparam-se com Shiranui, um menino que possui apenas um braço.

Jukai encontra Hyakkimaru coberto de sangue em um campo de batalha e descobre a verdade sobre a relação entre Hyakkimaru e os demônios que lhe roubaram o corpo. Hyakkimaru pede por uma nova prótese de perna, mas...

O demônio tubarão solta um rugido e parte para cima de Dororo, que está imobilizado preso a uma árvore. Enquanto isso, uma trupe de soldados comandados por Tahomaru se aproxima do cabo.

Hyakkimaru, que teve sua espada quebrada, viaja com Dororo para uma vila onde mora um ferreiro chamado Munetsuna. Quando estão para chegar na casa de Munetsuna, eles são recebidos por sua filha Okowa.

Enquanto caminham entre as montanhas em busca de um demônio, Dororo e Hyakkimaru deparam-se com um homem chamado Saburota Ponto-de-dado. Ele diz que também está caçando esse mesmo demônio, e então eles decidem partir juntos para exterminá-lo.

Daigo Kagemitsu inicia os preparativos para a guerra contra as terras vizinhas de Asakura. Após descobrir que Hyakkimaru está se aproximando de seu território, Kagemitsu envia Tahomaru para impedi-lo.

Dororo é levado ao castelo de Daigo e aprisionado, quando a Senhora Nui aparece diante de sua cela. Enquanto isso, Hyakkimaru encaminha-se ao castelo a fim de recuperar seu corpo e salvar Dororo. Atrás dele, encontra-se Midoro, que fora transformado em um monstro.

Hyakkimaru fica frente a frente com Tahomaru, Mutsu e Hyogo, que foram possuídos por poderes demoníacos. Dororo, a Senhora Nui e Biwamaru encaminham-se para o local, onde presenciam uma batalha feroz que irá determinar o futuro da terra de Daigo.

O castelo de Daigo é consumido pelas chamas. Lá, dois irmãos de sangue encontram-se à mercê do destino. Dororo, Jukai e a Senhora Nui encaminham-se para o castelo, cada um com pensamentos a pesar em seus corações. Que destino estará esperando a este ser cuja vida iniciou-se em silêncio?