Durante o período Edo, a filha de um mestre de artes marciais embarca numa jornada de vingança pelos pais assassinados. Para acompanhá-la, Rin escolhe como guarda-costas o imortal Manji, apelidado de Assassino de Centenas. Seu alvo é o chefe dos Ittou-ryu, Kagehisa Anotsu, o homem que ela mais odeia no mundo. Dá-se início à aventura do homem que nunca morre e da garota em busca de vingança.

Rin anuncia que irá encontrar-se com o amigo do pai, Souri, o pintor, na sua jornada por vingança. Souri não pode ajudá-la, mas lhe dá dinheiro. Com a carteira cheia e nenhuma pista, Rin encontra a espada do pai na serralharia de onde foi supostamente roubada. No entanto, a arma está na posse de um espadachim do Ittou-ryu, Taito Magatsu.

Uma prostituta se aproxima de Manji enquanto ele espera por Rin e, apesar de perceber sua artimanha, ele aceita o convite dela. A mulher, Makie Otonotachibana, parece fraca demais para ser uma guerreira do Ittou-ryu, como afirma. Depois de poupar a vida dela, ela reaparece diante de Manji com olhos e cabelos diferentes.

Buscando se fortalecer, Rin recebe treinamento de Manji, mas está longe de se equiparar a ele em habilidade, menos ainda à escola Ittou-ryu. Em melancolia, Rin é atraída por um barulho e encontra um homem treinando sozinho. "Um dia, eu serei como ele", ela pensa, mas logo se surpreende ao ver o seu rosto. É o seu arqui-inimigo, o chefe dos Ittou-ryu, Kagehisa Anotsu.

Após ver Kagehisa, Rin fica desamparada. Perdida em pensamentos, ela e seu guarda-costas Manji são abordados por um monge budista. O monge é Eiku Shizuma da Ittou-ryu. Ele luta com Manji, mas é rapidamente derrotado. No entanto, apesar do golpe letal, Shizuma se levanta e a ferida se regenera integralmente. Shizuma possui um corpo "imortal", assim como Manji.

Rin conhece uma criança atrevida, Renzou, durante o festival. Na loja de máscaras, as coisas esquentam entre Manji e Araya, e a hostilidade só se dissolve quando o filho de Araya, Renzou, aparece. Araya e Renzou deixam a loja. Tendo observado Manji de longe, Rin tem motivos para encarar Araya com olhos de choque e ódio.

Começaram as discussões sobre a tarefa de nomear o instrutor da escola Ittou-ryu, previsto pelo xogunato. A espada da Ittou-ryu deverá ser conhecida no mundo. Taito Magatsu promete tornar isso realidade, mas decide sair do lado de Kagehisa Anotsu. Paralelamente, os líderes dos Ittou-ryu se tornam alvos. A ponta dessa lâmina também está apontada para Magatsu.

Manji e Rin envolvem os quatro conhecidos como Mugai-ryu, os quais mantêm informações sobre Kagehisa, com o intuito de assassiná-lo. Deitada na estrada que deixa Edo, e com base em informações conhecidas apenas por Rin, ela e Shira se aproximam de Kagehisa enquanto ele tenta fugir dos outros.

Rin foi informada do paradeiro de Kagehisa por Giichi, e agora ela e Manji são suspeitas de assassinato indiscriminado. Criminosos suspeitos não conseguem passar pelo posto de controle. Mas, graças a uma empregada que era conhecida de Rin, ela tem uma contramedida. Ela vai sozinha para uma vila que pode ajudá-la a passar pelo posto de controle.

Manji quer ir atrás de Rin, mas ele não tem passe. É quando Souri e Magatsu aparecem diante dele. Souri diz a Manji que ele pode adquirir quantos passes Manji quiser, mas há uma condição. Enquanto isso, um Shira de cabelos grisalhos e um braço só aparece diante de Hyakurin e Shinriji enquanto eles refazem seu plano para assassinar Kagehisa.

Tendo se tornado parceiros de viagem por causa de seus objetivos, Manji e Magatsu são atacados por um grupo de homens carecas. Manji, gemendo de dor, é abordado por trás por Shira, que então decepa o braço de Manji. Shira havia reconstruído seu corpo e desejava uma revanche com Manji. Mas agora Magatsu, cuja mulher importante foi morta por Shira, está em seu caminho.

Tendo partido para Kaga em busca de Kagehisa, uma Rin desmaiada é resgatada pelo mesmo Kagehisa. Então, tendo que cooperar com Kagehisa que é perseguido pelo Shingoto-ryu, Rin começa a ver Kagehisa, seu inimigo, como um ser humano.

O Ittou-ryu teve seus membros massacrados pelo xogunato. Kagehisa reúne os membros restantes do Ittou-ryu em segredo e planeja vingança contra o xogunato. Manji é convidado para o Mugai-ryu por Giichi, mas ele se recusa, e eles chocam espadas. A arma de Giichi quebra, então uma trégua é chamada. Manji decide ir ao encontro do chefe do Mugai-ryu, Habaki.

O esquema de Habaki deixa Manji preso em uma masmorra. Habaki usa um médico, Burando Ayame, para tentar resolver o mistério da imortalidade. Para o bem do avanço da medicina, Burando afunda um bisturi no corpo de Manji. Enquanto isso, enquanto espera pelo retorno de Manji, Rin é pega em uma estranha coabitação com Doua e Isaku, que estavam procurando um lugar para ficar.

Burando consegue transplantar o braço esquerdo de Manji para o corpo de teste de Dewanosuke. Desse ponto de partida, mais testes são bem-sucedidos. Mas Habaki pressiona Burando e exige resultados. A lâmina de Habaki se aproxima do imperfeitamente imortalizado Dewanosuke. Rin se encontra com Doua e Isaku na rua enquanto ela procura por Manji. É quando o oficial que Doua derrubou os aborda.

Desde o incidente de Dewanosuke, Burando continuou cometendo erros. Ele é finalmente jogado em confinamento solitário por Habaki e enlouquece. Mas, como resultado de sua loucura, Burando percebe algo importante sobre os experimentos de imortalidade: que os humanos são essencialmente lontras. Enquanto isso, Rin e Doua resolvem se infiltrar no Castelo de Edo para resgatar Manji e Isaku cercados.

Manji e Rin finalmente se reencontram. Mas o formidável inimigo que eles fizeram em Habaki na masmorra bloqueia sua fuga. Então Doua e o presumivelmente morto Isaku chegam como reforço. A masmorra começa a desabar. Conforme sua fuga se aproxima, uma pessoa inesperada aparece diante de Rin e Manji. Então, a resposta que Burando chegou a partir dos resultados de seus experimentos...

Após seu fracasso no Castelo de Edo, Habaki é demitido como escrivão chefe. Mas ainda assim, para aniquilar o Ittou-ryu, ele lidera o Rokki-dan na esperança de subjugação. No entanto, o novo escrivão chefe, Ugen, decide que Ittou-ryu, tendo deixado Edo, agora está livre. Além disso, para garantir que ele cumpra o acordo, a esposa e os filhos de Habaki são feitos reféns.

Os Ittour-ryu são perseguidos pelos Rokki-dan, liderados por Habaki. Ao ouvir isso, Run e Manji decidem perseguir também. Mesmo com todas essas pessoas deixando Edo para perseguir os Ittou-ryu, os quatro arrendatários nomeados por Kagehisa Anotsu não estão em lugar nenhum. Então, nas primeiras horas da manhã, Kagehisa e os outros três estão no Ootemon em frente ao Castelo de Edo.

Rin e Manji perseguem Kagehisa, mas Shira os ataca e Rin é levada embora. Manji vai resgatá-la e encontra não apenas Shinra, mas Renzou também. Manji luta contra Shinra para resgatar Rin. Mas, surpreendentemente, o que corta Manji é o braço esquerdo de Shira, que deveria ter sido perdido.

Manji é ferido em seu duelo com Shinra. Renzou pega uma espada e tenta matar Manji, mas Rin e os outros o convencem a desistir. Enquanto isso, Habaki fica furioso ao saber do ataque ao Castelo de Edo. Habaki quer perseguir Ittou-ryu, mesmo na ausência de seu líder. Como resultado, um dos Ittou-ryu entra em uma vila nas montanhas. A filha de Habaki, Ryou, tenta subjugá-lo para ser útil ao pai.

Arashino, Hasshuu e Murasaki do Rokki-dan agem como a vanguarda no confronto com o Ittou-ryu. O crucial Abayama consegue escapar com a ajuda de seus seguidores. Mas então ele tem que confrontar Giichi e Hyakurin, que perseguiram Abayama para ajudar Habaki.

Ittou-ryu, Rokki-dan, Manji e Rin se reúnem em Nakaminato, como se guiados até lá. Todos eles carregam seus motivos em suas espadas no momento em que começam sua luta mortal final. Engane, subjugue e dance no caos. Faíscas voarão na batalha decisiva entre os mais fortes. A última risada pertence a...

As vidas dos reunidos fracassam uma após a outra. Os que permanecem estão machucados e machucados. Ainda assim, eles pegam suas espadas e jogam suas convicções uns contra os outros. O último de pé... E a vingança que foi cumprida... A cortina agora se fecha sobre o conto do homem com uma vida eterna, e daquelas pessoas cujas vidas finitas eram uma chama de paixão.